重磅！魁特迪生物发现AD致病新靶点
近日，国际知名学术期刊《Cell Discovery》在线发表了关于阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）新靶点的文章“Human DDIT4L intron retention contributes to cognitive impairment and amyloid plaque formation”。文章报道了一种全新的内源性剪接体 （DDIT4L intron retention，DIR）在AD进展过程中的关键性作用。
隐藏的“杀手”——DIR
mRNA的可变剪切是生物体内蛋白质多样性的重要来源之一，然而在衰老或者病理条件下，细胞内紊乱的剪切体会生成无用的或者有毒性的蛋白。DIR就是神经细胞在缺氧等条件下诱导出的一种神经毒性蛋白。
研究人员通过大数据分析，证实AD患者脑组织mRNA中DIR含量异常升高，进一步研究发现该mRNA能够编码生成新功能的蛋白，并且可以释放到外周血液。同时在AD患者脑组织切片的染色实验中发现，DIR存在于Aβ斑块复合体中，且处于核心位置，提示了DIR在Aβ斑块形成中的重要作用。
在构建了DIR-KI小鼠后，研究人员发现其主要在神经元尤其是海马神经元中表达，并且表达DIR的小鼠表现出更高的Aβ和p-Tau（AD的两个重要的标志物分子）。与此同时，与同窝野生型小鼠相比，DIR-KI小鼠的学习与记忆能力有着显著降低，说明DIR是一种“毒性”蛋白，可以损害动物的学习记忆能力。
DIR的双重效应
通过IP-MS，研究人员发现了DIR互作的两个关键分子，Gelsolin和GluA1。DIR结合Gelsolin，后者又可以结合Aβ，三者形成复合体，是脑内Aβ斑块形成的重要组分。此外，DIR与GluA1的结合可以抑制神经元的活性，从而影响神经元的功能，造成学习记忆能力的下降。
对症下药！——针对DIR的定向治疗
在明确了DIR的致病机制后，研究人员设计了可以透过血脑屏障的多肽和抗体，前者能够与GluA1竞争性结合，从而缓解了DIR的毒性作用；后者通过结合DIR蛋白，直接抑制DIR的功能。两种途径都能有效的实现靶向DIR的治疗效果。此外，清除脑内DIR还可以降低Aβ和pTau的含量，更验证了DIR在AD发生发展中的关键性作用。
新发现带来的新机遇
长期以来，Aβ在AD的研究和治疗中有着举足轻重的作用。事实上，针对Aβ的治疗效果在临床上表现的乏善可陈，原因可能是当患者出现Aβ明显异常时，不可逆的神经元损伤就已经发生了。因此，在AD发病的更早期进行治疗的策略受到越来越多的关注。DIR的发现，不仅是对AD发病机制的一次更新，也进一步明确了早期的发病时间。它不仅可以成为AD重要的筛查靶点，同时也有机会成为AD的治疗靶标。
上海魁特迪生物科技有限公司长期致力于疾病的研究以及成果转化，DIR的发现是公司重要的阶段性成果，更是公司创新性研发的重要里程碑。
QuietD
原文链接：Li, KC., Shi, HX., Li, Z. et al. Human DDIT4L intron retention contributes to cognitive impairment and amyloid plaque formation. Cell Discov 11, 12 (2025). https://doi.org/10.1038/s41421-024-00759-9.
